 |
| Vetulani Jerzy - Uzależnienia lekowe, Pedagogika i psychologia, ksiązki |
 |
|
|
[ Pobierz całość w formacie PDF ] UZALEŻNIENIA LEKOWE: MECHANIZMY NEUROBIOLOGICZNE I PODSTAWY FARMAKOTERAPII* Jerzy Vetulani Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk w Krakowie WSTĘP Najbardziej niebezpieczną cechą substancji psychoaktywnych jest ich zdolność do wywołania uzależnienia. Uzależnienie lekowe należy traktować jako złożoną chorobę ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzującą się natrętnym, niekiedy niekontrolowanym dążeniem do użycia leku (głód narkotyku, „chcica”, craving ), jego poszukiwaniem i dążeniem do zdobycia za wszelką cenę, oraz używaniem mimo oczywistych poważnych zagrożeń dla zdrowia i życia. Dla wielu uzależnienie jest chorobą chroniczną, z nawrotami występującymi nawet po długich okresach abstynencji. Jest ona związana z bezpośrednim zaburzeniem jednego z wielkich układów funkcjonalnych mózgu – układu nagrody, a pośrednio zaburza również i pozostałe – układ pobudzenia, zwłaszcza emocjonalnego, oraz układ poznawczy (219). Układy funkcjonalne mózgu zaangażowane w złożone mechanizmy zależności Zachowanie ssaków (a zapewne i niższych zwierząt) jest wypadkową działania trzech wielkich układów funkcjonalnych mózgu: układu pobudzenia ( arousal ), układu nagrody ( reward ) i układu poznawczego, czyli kognitywnego ( cognition ). Układy te są ściśle powiązane ze sobą i są zaangażowane w wytworzenie zależności od leków i zachowań poszukiwawczych, mających na celu zdobycie substancji uzależniających. Układ pobudzenia Układ pobudzenia odpowiada za stany czuwania i snu. Stany czuwania mogą być bardzo różne, a definicja czuwania jest wciąż przedmiotem sporu. Czuwanie jest jednak terminem użytecznym, choć obejmuje zespół różnych stanów aktywności nerwowej, związanej z pobudzeniem różnych podsystemów anatomicznych i funkcjonalnych. Układ pobudzenia zawiera trzy, ściśle ze sobą związane podsystemy: podsystem pobudzenia ogólnego, dający podkład dla regulacji pobudliwości ośrodkowego układu nerwOwego, podsystem pobudzenia ukierunkowanego, skierowany na pewne cele, związany z motywacją i emocjami, oraz podsystem regulujący pobudzenie obwodowe, będące wynikiem oddziaływania systemu nerwowego na ciało. Dla problemu uzależnień szczególnie istotny jest układ pobudzenia ukierunkowanego. Dostarcza on odpowiedziom korowym jakości emocjonalnych, takich jak lęk czy ciekawość, gniew, przyjemność, wstręt itp. Jego podłożem anatomicznym jest układ limbiczny, który jest też miejscem lokalizacji układu nagrody. Istnienie układu pobudzenia ukierunkowanego implikuje istnienie mechanizmu wybierania odpowiednich celów, inicjującego zachowania potrzebne do osiągnięcia tych celów i sygnalizującego, że cele te zostały osiągnięte. Jeżeli cele te są korzystne dla przeżycia osobnika lub dla zwiększenia jego sukcesu reprodukcyjnego – zachowania takie powinny być wzmacniane odpowiednią nagrodą. Jeżeli okazały się niekorzystne – powinny być na przyszłość hamowane odpowiednią karą. Układ nagrody System oceniający, mogący „za dobre nagradzać, a za złe karać”, został odkryty z początkiem lat 50. Wcześniejsze doświadczenia z wpływem drażnienia elektrycznego struktur mózgowych na funkcje poznawcze zachęciły Jamesa Oldsa i jego doktoranta, Petera Milnera, do zbadania wpływu drażnienia elektrycznego na uczenie. Olds chciał zbadać, czy drażnienie istoty siateczkowatej nie ułatwi uczenia. Na skutek błędu technicznego, prawdopodobnie wygięcia elektrody drażniącej w trakcie jej wprowadzania, wylądowała ona dość daleko od miejsca przeznaczenia – w podwzgórzu. Okazało się, że zwierzę ewidentnie znajdowało przyjemność w przepuszczaniu prądu i z chęcią powracało do doświadczenia. Olds i Milner zmodyfikowali eksperyment w ten sposób, że szczur mógł sam, naciskając dźwignię, przepuszczać prąd przez mózg. To samodrażnienie występowało bardzo silnie, gdy elektrody umieszczono w odpowiednich obszarach mózgu (147). Obecnie znamy dość dokładnie mapę obszarów przyjemności w mózgu. Samodrażnienie elektryczne opisano potem u bardzo różnych zwierząt, poczynając od złotych rybek, poprzez świnki morskie, psy, koty, do delfinów, małp i ludzi. Stwierdzono też istnienie miejsc, których drażnienie powodowało uczucia niemiłe. U człowieka można było dowiedzieć się o jakości przeżyć. Drażnienie miejsc powodujących przyjemność powodowało uczucie ogólnego uniesienia i szczęścia i bardzo dobrego samopoczucia. Drażnienie miejsc awersyjnych powodowało uczucie lęku, nadciągającego niebezpieczeństwa, izolacji i opuszczenia. Ośrodki rozkoszy są liczne i pobudzanie różnych ośrodków powoduje, jak się wydaje, doznania zróżnicowane. Jeżeli elektrody są umieszczone równocześnie w kilku rejonach mózgu i szczur może wybrać miejsce wzbudzenia, często zmienia on je, przechodząc między jednym a drugim. Także stan zwierzęcia może zmieniać preferencje: inne obszary stymuluje sobie szczur głodny, inne spragniony. Większość miejsc, których drażnienie sprawia przyjemność, ma połączenie zarówno z układem limbicznym, siedliskiem mechanizmów pobudzenia kierunkowanego, jak i obszarami odpowiedzialnymi za pobudzenie ogólne. W normalnych warunkach układ nagrody nie jest, oczywiście, stymulowany prądem elektrycznym, ale w wyniku działania odpowiednich neurotransmiterów. W pobudzanie tego układu zaangażowane są aminy katecholowe, zwłaszcza dopamina oraz serotonina, a modulujące działanie wywierają endogenne peptydy opioidowe. Substancje uzależniające mogą powodować uwalnianie odpowiednich neuromediatorów lub naśladować ich działanie w układzie nagrody Układ nagrody jest zaangażowany we wszystkie zasadnicze zachowania: pobiera-nie pokarmu, wody, aktywność seksualną, agresję, itp. Brak pożywienia, a właściwie obniżenie poziomu glukozy wywołuje głód, który silnie motywuje zwierzę do poszukiwana pokarmu, w tym bowiem stanie jedzenie silnie pobudza układ nagrody i staje się przyjemnością. Brak picia, a właściwie odpowiednie zmiany jonowe, powodują pragnienie, które na tej samej zasadzie silnie motywuje zwierzę do poszukiwania płynu. Kiedy jednak zwierzę pobierze odpowiednio dużo pokarmu, ośrodek sytości zacznie tłumić układ nagrody związany z pobieraniem pożywienia, a kiedy pragnienie zostanie zaspokojone, zahamowaniu ulegnie pobudzające działanie picia na ośrodek nagrody. Również popęd seksualny w warunkach normalnych pobudza układ nagrody tylko do pewnego stopnia, tak że po aktywności seksualnej zapewniającej dużą szansę na sukces reprodukcyjny przyjemność znika. O tym, jak subtelna jest taka regulacja, świadczy tzw. efekt Coolidge’a, polegający na tym, że samiec, już nie podejmujący dalszych prób kopulacji z tą samą partnerką, z chęcią podejmie kopulację z nową, co oczywiście zwiększa szansę na sukces reprodukcyjny. Agresja również związana jest z układem nagrody. Musi ona sprawiać przyjemność, ponieważ istnieje mimo tego, że niesie za sobą poważne niebezpieczeństwa i gdyby przyjemności takiej nie niosła, zachowań agresywnych, skądinąd bardzo pomocnych w walce o byt i w zdobywaniu partnera seksualnego, byłoby bardzo niewiele. Nadmierna, niekontrolowana agresja jest jednak blokowana przez ból związany z reakcją ofiary na agresję. Gdy agresor trafi na silniejszego od siebie, agresja znika. Nawet bardzo agresywny pies zazwyczaj zmyka, gdy obity jest kijem. Właśnie dlatego, że system nagrody składa się z systemu przyjemności i systemu kary, działa on sprawnie i poszukiwanie przyjemności nie przeszkadza w naturalnej adaptacji do środowiska Jak większość układów w żywym organizmie, zwłaszcza u człowieka, układ nagrody może jednak ulec zaburzeniom. Wówczas pojawiają się poważne zaburzenia behawioralne – bulimia lub anoreksja, zaburzenia psychoseksualne czy nadmierna agresywność. Układ nagrody można oczywiście pobudzić pewnymi, omówionymi wyżej substancjami. Wydaje się, że poszukiwanie leków sprawiających przyjemność, stymulujących układ nagrody, nie jest samo w sobie zachowaniem nienormalnym a nawet może mieć znaczenie przystosowawcze. Dopiero uzależnienie od leku trzeba traktować jako chorobę układu nagrody. Dopamina a układ nagrody Nie ulega obecnie wątpliwości, że silne działanie nagradzające ma pobudzenie neuronów dopaminowych w osłonie jądra półleżącego przegrody. Teoria dopaminowa przeżywała różne zakręty, ale zasadnicza rola dopaminy w układzie nagrody i w uzależnieniach lekowych nigdy nie została w całości zakwestionowana. Jest ona omówiona znakomicie w aktualnym artykule przeglądowym W. Kostowskiego („Alkoholizm i Narkomania”, 2000, 13,2. 166-212). Teorię dopaminową wysunięto, kiedy okazało się, że struktury, z których można wywołać samostymulację elektryczną, są strukturami wrażliwymi na dopaminę (73) i system dopaminowy śródmózgowia, zaczynający się w obszarze nakrywki brzusznej i wysyłający projekcje do struktur systemu limbicznego, szczególnie do powłoki jądra półleżącego oraz kory przedczołowej – został uznany za neurochemiczną podstawę systemu nagrody (229). Dopaminowe przekaźnictwo synaptyczne w osłonie jądra półleżącego wzrasta zarówno przy naturalnych czynnościach nagradzanych, takich jak pożywienie, woda i seks, jak również po podaniu leków uzależniających (46, 161). Uważa się, że chroniczne podania narkotyków powodują długotrwałe zmiany adaptacyjne tego systemu, prowadzące do zaburzenia i desensytyzacji systemu nagrody (105), ale także uwrażliwienia na inne działania behawioralne leków (176). Do połowy lat 90. panował pogląd, że działanie nagradzające jest związane z bezpośrednim pobudzaniem uwalniania dopaminy pod wpływem leku lub bodźca behawioralnego powodującego satysfakcję. Jednakże obecnie zwrócono uwagę, że dopamina uwalnia się raczej w pierwszej fazie kontaktu z czynnikiem nagradzającym. Schultz (189) zauważył, że chociaż uwalnianie dopaminy zwiększa się przy czynnościach przyjemnych, to zwłaszcza jest ono silne na początku, kiedy przewiduje się nastąpienie przyjemnego wydarzenia. Nieoczekiwana nagroda powoduje silne pobudzenie dopaminowe, które zmniejsza się przy jej powtarzaniu i uczeniu się, tak że w końcu prezentacja nagrody nie powoduje pobudzenia dopaminowego. Przeciwnie, pominięcie oczekiwanej nagrody powoduje zmniejszenie sygnału dopaminowego. Sugeruje to, że odpowiedź neuronów dopaminowych śródmózgowia jest sygnałem uczenia się, kodującym przewidywany błąd w oczekiwaniu nagrody (83). Alternatywną hipotezę, nazwaną hipotezą przełącznika ( switch ) wysunęli Redgrave i wsp. (171). Hipoteza ta zakłada, że sygnał dopaminowy zwraca uwagę na efekty nieoczekiwane a znaczące, między innymi na nagrodę, ale nie tylko. Układ dopaminowy miałby więc znaczenie w uczeniu asocjacyjnym, niekoniecznie związanym z nagrodą. Rzeczywiście wykazano, że układ dopaminowy jądra półleżącego jest pobudzony w czasie uczenia (237). Jeszcze inna hipoteza, w zasadzie dość podobna, została zaproponowana przez DiChiarę (45). Przypisuje ona ważną rolę mezolimbicznej transmisji dopaminowej w związanych z nagrodą procesach uczenia i sugeruje, że uzależnienie lekowe jest chorobą zależnego od dopaminy procesu uczenia asocjacyjnego. Pogląd ten zakłada rozróżnienie pomiędzy uczeniem asocjacyjnym i aktywacją neuronów dopaminowych wywołaną przez naturalne czynniki nagradzające a nienormalnym uczeniem asocjacyjnym i aktywnością dopaminergiczną wywołaną przez narkotyki. Według tej hipotezy aktywacja dopaminowa w osłonie jądra półleżącego przez czynniki naturalne ulega habituacji. Narkotyki natomiast powodują efekty niepodlegające habituacji, co powoduje nieadaptacyjne a nawet spotęgowane uwalnianie dopaminy po wielokrotnym podawaniu narkotyków. Te neurochemiczne konsekwencje narkotyków miałyby wzmacniać asocjację pomiędzy bodźcem lekowym i nagrodą, co byłoby podstawą zachowania poszukiwawczego. Wszystkie te teorie potwierdzają hipotezę wysuniętą przez DiChiarę jeszcze w 1992 r. (47), że nagroda posiada dwie fazy: fazę wstępną oczekiwania na przyjemność i fazę konsumowania przyjemnego bodźca. Wydaje się, że udział dopaminy dominujący jest w tej pierwszej fazie. Z ludzkiego doświadczenia wiemy, że oczekiwanie na spodziewaną nagrodę może być równie ważne, jeżeli nie ważniejsze od samej nagrody („ważne jest nie, żeby złapać zajączka, ale by gonić go”). Jak uniwersalne jest znaczenie antycypacji, przekonuje nas behawior seksualny: większość zwierząt, włącznie z niektórymi bezkręgowcami, angażuje się w długotrwałe zaloty, tańce godowe i inne zabiegi wstępne przed kopulacją. We wszystkich społecznościach ludzkich przyjemność związana z flirtem jest ceniona bardzo wysoko. Fakt, że nagroda związana z oczekiwaniem przyjemności jest bardzo wysoka, tłumaczy szereg aspektów uzależnienia, zwłaszcza „chcicy” wywoływanej czynnikami przypominającymi branie narkotyków (oglądanie przez kokainistów filmów przedstawiających np. palenie kraku, oglądanie przyborów stosowanych do używania narkotyków, np. kolekcji fajek przez palacza). Receptor dopaminowy niewątpliwie odgrywa zasadniczą rolę w zachowaniu nagradzającym, a nienormalne poszukiwanie środków pobudzających układ nagrody – obżarstwo, hiperseksualność, hazard, zachowania ryzykowne czy wreszcie stosowanie narkotyków – może być zachowaniem kompensującym wrodzone słabsze rozwinięcie układu nagrody, który musi być silniej stymulowany, aby zapewnić dobre samopoczucie. Wskazują na to liczne dowody, z których ostatnim bardzo przekonującym było wykazanie, że metylofenidat wywołuje uczucie przyjemności u tych osób (uprzednio nie stosujących narkotyków), u których poziom receptora dopaminowego D2 w mózgu był niski, natomiast u osób z wysokim poziomem receptorów dopaminowych D2 dożylne podania metylofenidatu były nieprzyjemne. Należy jednak zauważyć, że dopamina prawdopodobnie nie jest jedynym neuroprzekaźnikiem zaangażowanym w zachowanie nagradzane i uzależnienia. Okazało się bowiem, że u myszy-mutantów pozbawionych transportera dopaminowego, u których poziom dopaminy w synapsie jest znacznie wyższy niż u zwierząt normalnych i które wykazują zachowanie hiperaktywne, kokaina w dalszym ciągu wywiera działanie uzależniające (myszy podają sobie kokainę), mimo tego, że nie może działać na nie istniejący przecież transporter dopaminowy (177). Wydaje się, że kokaina działa również na transporter serotoninowy, a to implikuje fakt, że układ serotonergiczny też jest zaangażowany w powstawanie i utrzymywanie się uzależnień. Peptydy CART Nowe perspektywy na problem mechanizmu uzależnień lekowych, a być może na metody ich zwalczania, otwarły się po odkryciu swoistych neuropeptydów, nazwanych peptydami CART (109). W 1995 r Douglass i wsp. wykryli w prążkowiu szczura obecność szczególnego mRNA, którego ekspresja wzrastała pięciokrotnie po podaniu psychostymulantów – kokainy i amfetaminy (53). Transkrypty te nazwano CART ( cocaine and amphetamine regulated transcripts ) a kodowane przez nie białka – peptydami CART. Obecność CART stwierdzono w różnych regionach mózgu szczura oraz w narządach endokrynnych, ale tylko w prążkowiu ekspresja CART po podaniu psychostymulantów wzrastała. Po uzyskaniu odpowiedniego cDNA sklonowano białko CART i wykazano metodami immunohistologicznymi obecność zarówno peptydu, jak i jego fragmentów, w neuronach szczura. Wykryto też CART, CART cDNA i białka CART u człowieka, a część CART odpowiedzialna za kodowanie prepeptydu u człowieka była w 95% homologiczna z CART szczura (52). Przyjmuje się obecnie, że peptydy CART są neuropeptydami, występującymi w określonych grupach neuronów w mózgu. Fakt, że ekspresja CART wzrasta po podaniu psychostymulantów, sugerował, że mogą one mieć związek z układem nagrody i procesami związanymi z uzależnieniami lekowymi. Lokalizacja neuronów zawierających peptydy CART, które wydają się być peptydami wydzielanymi przez neurony, sugeruje znacznie większe możliwości: wydaje się, że mogą one odgrywać również rolę w pobieraniu pokarmów, stresie, przetwarzaniu danych sensorycznych, w regulacji ośrodkowych funkcji autonomicznych (109). Na udział peptydów CART w zachowaniu nagradzanym i uzależnieniach wskazywało ich rozmieszczenie w jądrze półleżącym, nakrywce brzusznej i jądrze migdałowatym. Peptydy CART znaleziono również w splocie nerwów błony mięśniowej jelita ( myenteric plexus ), co wskazuje, że białka CART należą do grupy peptydów mózgowo-jelitowych (30) Pierwszą fizjologiczną rolą stwierdzoną dla białek CART było hamowanie pobierania pokarmu (108,114). Wykazano później, że aktywny fragment CART 89-103 podany dokomorowo nie tylko hamuje pobieranie pokarmu, ale także zwiększa reakcje lękowe w teście podniesionego labiryntu krzyżowego Wyniki te sugerują, że białka CART mogą być czynnikiem endogennym regulującym wpływ stresu na apetyt (98). Badania bezpośrednio wskazujące na możliwą rolę białek CART w uzależnieniach przeprowadzono dopiero w tym roku. Udowodniono bowiem, że pojedyncze podania do obszaru nakrywki brzusznej naturalnie występującego fragmentu peptydu CART 55-102 zwiększały aktywność ruchową szczurów, a jego czterokrotne podania powodowały silną preferencję miejsca. Wskazywało to na fakt, że badany peptyd ma własności nagradzające. W odróżnieniu od efektu egzogennych czynników nagradzających, efekty motoryczne wywołane podaniem białka CART nie wykazywały sensytyzacji ani tolerancji; nie powodowały również sensytyzacji do amfetaminy i kokainy, i odwrotnie – ani kokaina, ani amfetamina nie wywoływały sensytyzacji na białko CART. Efekt CART wydaje się łączyć z pobudzeniem układu nagrody, gdyż podania do istoty czarnej nie powodowało zmian ruchliwości (101). Interesującym aspektem fizjologii CART jest fakt istnienia różnic między płciami w ekspresji CART: w warunkach naturalnych ekspresja mRNA CART w powłoce jądra półleżącego samców jest wyższa niż u samic Po podaniu kilkurazowym kokainy CART wzrastał w jądrze migdałowatym samców, ale nie samic, odwrotnie zaś było w powłoce jądra półleżącego. Wyniki te mogą tłumaczyć różnice między płciami w uzależnianiu się i nadużywaniu substancji uzależniających (57,87). Badania nad CART i jego analogami mogą był ułatwione przez fakt, że peptyd i jego fragmenty szybko przechodzą z krwi do mózgu (99). Wydaje się, że kierunkiem badań w następnych latach będzie poszukiwanie niskocząsteczkowych związków będących agonistami lub antagonistami peptydów CART w nadziei, że będą one mogły znaleźć zastosowanie praktyczne w zwalczaniu uzależnień, a także defektów układu nagrody prowadzących do bulimii czy anoreksji. Odkrycie białek CART może pociągnąć za sobą zmianę naszych poglądów na mechanizm działania nagradzającego przez leki pobudzające układ dopaminowy. Głód narkotyku (craving) Głód narkotyku, czyli nieopanowana chęć zażycia narkotyku, jest zjawiskiem złożonym. Może on zaistnieć po odstawieniu narkotyku (62), w wyniku czego następuje spadek aktywności układu dopaminowego i związane z tym poczucie anhedonii (105), ale może też powstać w odpowiedzi na pojedyncze podanie leku (efekt zapalnika – priming ) (93) lub na sygnały zwiastujące jego nadejście (głód wywołany sygnałem – cue-induced craving ) (24,55). Zarówno po podaniu uzależnionym zwierzętom narkotyku (205), jak i po przedstawieniu im bodźców związanych z pobieraniem substancji uzależniającej (104,48) dochodzi do aktywacji układu dopaminowego. Tak więc głód może wywołać zarówno nadmierna, jak i niedostateczna stymulacja dopaminowa: mogą ją powodować agoniści działając jako sygnały dopaminowe oraz antagoniści – neuroleptyki, mimo że te ostatnie blokują poszukiwanie kokainy (226,173) i powodują dysforię (84), przez co są bardzo niechętnie zażywane przez pacjentów. [ Pobierz całość w formacie PDF ] |